根據中國古典名著《聊齋誌異》改編。
秦漢年間，都尉-王生(陳坤飾)率領王家軍在西域與土匪激戰中，救回一名絕色女子，並帶回江都王府，沒想到這位美女竟是「九霄美狐」小唯(周迅飾)披人皮所變！她的人皮必須靠服用人心維持，所以小唯的追求者-一隻沙漠蜥蜴修煉成的妖，每隔幾天便會殺人將其心取出供奉給小唯享用，以表達對小唯的愛意，江都城也因此陷入一片恐懼之中。而小唯因對王家軍首領王生的勇猛英俊萌生愛意，竟想取代王生妻子佩容(趙薇飾)的地位。
王家軍前統領龐勇(甄子丹飾)武功高強，曾與王生、佩容情同手足，並暗戀佩容，之後佩容嫁給王生，龐勇便辭官出走成為流浪俠士。佩容發現小唯愛戀自己的丈夫，並覺察到她妖的身分，於是暗中求助龐勇，求他救助王生。在龐勇與降魔者夏冰(孫儷飾)的明察暗訪下，「九霄美狐」的真實身份逐漸暴露…….。
一場人妖之間、男女之間與兄弟之間錯綜複雜的情愛誘惑、抗爭、恩怨和生死大戰，在看似和平的表面下，徐徐拉開。以義膽貞妻為首，斬妖情挾龐勇和降魔女俠夏冰為輔的正義力量，付出了慘烈的生死代價，人與妖之間演繹出了一場盪氣迴腸的情義糾葛，結局令人不勝唏噓……。
【關於電影】
《畫皮》是一般百姓耳熟能詳並頗為津津樂道的故事，它也在一代又一代的傳承中具有深刻的影響。原著故事中透過披著人皮的狐妖，道出世人對浮華花花世界的慾求和迷戀美色外表的膚淺，以此來解釋出真、善、美的定義-「當人們迷失本性，身陷在慾念泥潭難以自拔的時候，唯有人間樸實又至真至純的美好真愛能將其喚醒，並摧毀邪惡。」人性的弱點當以人性的美德來救贖，在散發著真善美的人性光輝下，普通人也一樣可以感天動地，生活中的妖魔終會被打敗。
在片中扮演九霄美狐的周迅，是一隻修煉千年的狐妖，這個狐妖身披美女人皮，但這身美女皮必須用人心來養護。對於能和陳嘉上導演合作，周迅爽快地說：「當時我與導演很多人一起在某個餐廳吃飯，喝著黃酒(周迅的家鄉老酒)，喝完酒然後就聊，導演表達他對愛的看法，我覺得很新奇，我們都認為這樣的狐妖不需要去以做作的妖媚方式來表達。通過這次交流，我覺得導演是一個非常容易溝通的和藹可親的人，一個真正的電影行家。」
當初導演在和趙薇溝通的時候，「因為大家都沒有時間聚在一起，我有時間在北京了，她又在外地拍戲，她回來了，我又不在北京了」，在這種情況下，陳嘉上把趙薇約在飛機場裡，「一次她從外地回北京，我從北京回香港，我們兩個人只有一個時間差，在機場的一個麵館裡，她吃著麵條，我和她溝通了半個小時，她已經完全對這部電影充滿了興趣。」而趙薇在片中則是扮演一個有點悲情色彩的人物。陳嘉上導演說：「若大家看到《畫皮》中趙薇形象的時候，肯定會大吃一驚，這是趙薇嗎？！」有趣的是，向來男孩氣十足的趙薇這次居然出演賢良淑德的賢妻佩蓉的角色，而且自己感覺也非常棒，對著自己的戲服，還曾邊笑邊對自己品頭論足：「看出我的賢惠了吧，嗯，絕對的中國傳統女性代表！」
而陳嘉上與孫儷洽談拍攝這部戲的地點是在一個茶餐廳，那個時候孫儷剛剛剪了頭髮，對於孫儷的這個短髮造型，陳嘉上說：「短髮很好呀，顯示了你的個性。」他表示，也正是因為孫儷的這個短髮造型，讓他堅定了孫儷在畫皮中扮演降妖女俠的角色，「較傳統的人覺得長髮比較溫柔，美女一定要長髮，古裝拍戲尤其需要這個樣子的，但是這部電影中孫儷的角色我原本就不想弄成長髮溫柔女孩的樣子，她在戲裡是有點男孩性格，因為她要降妖除魔，所以這造型正好體現了她男孩子的一面。」
而在片中飾演斬妖情俠的武功高手甄子丹透露，他在新版《畫皮》中，將身兼兩種身份-將軍與遊俠，相比之下，武戲少了一些，而文戲則多了不少，但片中讓他頭痛的就是與趙薇的感情戲，因為他從未嘗試過用愛情的心態去揣摩角色。 不過，雖然這部戲的武打較少，但卻讓甄子丹感覺很新鮮，他說：「對比以前的電影，這部戲是我打得最少的，是體力上感覺最舒服的一部電影。
我希望通過《畫皮》，在人物的演出和塑造上給自己一個很滿意的突破。」甄子丹還表示，這段時間將不考慮自己做動作指導，因為每次做動作指導都必需要掏空自己，他需要積澱一下。在今年第27屆香港金像獎上第七次獲得最佳攝影獎的《畫皮》攝影指導黃岳泰則透露，此次拍攝的新版愛情故事《畫皮》與舊版恐怖片《畫皮》有很大的區別，主要是在影片整體的拍攝風格上，「我保證片子不會像恐怖片那樣黑黑的色調，也不會突然蹦出一個嚇人的鏡頭，整體的感覺很美，像油畫一樣。」《畫皮》的製作團隊用電影語言特有的方式，充分發揮了原著的精隨，也突出了故事中所蘊含的意義。
畫心畫心 (電影畫皮插曲)
作曲：藤原育郎
作詞：陳少琪
看不穿 是你失落的魂魄
猜不透 是你瞳孔的顔色
一陣風 一場夢 愛如生命般莫測
你的心 到底被什麽蠱惑
你的輪廓在黑夜之中淹沒
看桃花 開出怎樣的結果
看著你抱著我 目光似月色寂寞
就讓你 在別人懷裏快樂
愛著你 像心跳難觸摸
畫著你 畫不出你的骨骼
記著你的臉色 是我等你的執著
你是我 一首唱不完的歌
看不穿 是你失落的魂魄
猜不透 是你瞳孔的顔色
一陣風 一場夢 愛是生命的莫測
你的心 到底被什麽蠱惑
你的輪廓在黑夜之中淹沒
看桃花 開出怎樣的結果
看著你抱著我 目光比月色寂寞
就讓你 在別人懷裏快樂
你的輪廓在黑夜之中淹沒
看桃花 開出怎樣的結果
看著你抱著我 目光比月色寂寞
就讓你 在別人懷裏快樂
愛著你 像心跳難觸摸
畫著你 畫不出你的骨骼
記著你的臉色 是我等你的執著
我的心 只願爲你而割捨
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